寨卡病毒自2015年爆發(fā)以來，一躍成為了病毒學(xué)研究中的新興，關(guān)于寨卡病毒的基因組RNA、相關(guān)蛋白的研究以及免疫應(yīng)答的報(bào)道層出不窮，近日，一篇發(fā)表在《Cell》雜志上的題為《Recurrent Potent Human Neutralizing Antibodies to Zika Virus in Brazil and Mexico》，報(bào)道了在墨西哥和巴西地區(qū)，復(fù)發(fā)性強(qiáng)的人類中和抗體的研究。

以前的研究已經(jīng)檢查了在少數(shù)可用個(gè)體中發(fā)展的抗ZIKV抗體（Sapparapu等，2016；Stettler等，2016；Wang等，2016）。相比之下，研究者們篩選了來自墨西哥和巴西ZIKV流行地區(qū)的400多名捐助者的血清，以選擇高反應(yīng)者。如預(yù)期的那樣，對(duì)ZIKV的血清反應(yīng)性在個(gè)體之間變化很大，中和效力跨越超過2個(gè)指數(shù)。為了更好地了解這一活動(dòng)，研究者們又從具有高血清中和活性的6個(gè)個(gè)體中分離出290個(gè)記憶B細(xì)胞抗體。

鑒定具有高ZEDIII結(jié)合中和能力的個(gè)體

三個(gè)不同的組克隆了人類抗ZIKV E蛋白反應(yīng)性抗體（Sapparapu等，2016；Stettler等，2016；Wang等，2016）?？傊?，他們研究了8個(gè)人，并記錄了92個(gè)E蛋白的抗體。通過篩選愛潑斯坦 - 巴爾病毒轉(zhuǎn)化的B淋巴細(xì)胞的上清液與ZIKV結(jié)合，獲得了絕大多數(shù)這些抗體（79），只有少部分（15）被引導(dǎo)至ZEDIII。在所有這些抗體中，僅有一個(gè)擴(kuò)增的克隆含有三個(gè)相關(guān)的VH1-46 / VK1-39抗體，其對(duì)于尚待確定的E表位是特異性的。這三種抗體相對(duì)較差的中和劑（3-257μg/ mL）（Wang等，2016）。還存在針對(duì)ZEDIII并中和ZIKV（ZIKV-116）的單個(gè)VH3-23 / VK1-5抗體，但是該抗體似乎與這里報(bào)道的那些有所不同，因?yàn)樗荒苤泻头侵轟IKV毒株（ Sapparapu et等等，2016）。因此，沒有先前指出對(duì)ZIKV有顯著的中和反應(yīng)。

克隆抗體與ZIKV和其他黃病毒對(duì)EDIII的結(jié)合

對(duì)于ZIKV或其他黃病毒，沒有報(bào)道具有相同IGV基因和與抗原相同的分子相互作用的重復(fù)抗體，但是已經(jīng)在其它病毒感染（包括HIV-1和流感）中有所描述。廣泛中和針對(duì)HIV-1的CD4結(jié)合位點(diǎn)的抗體經(jīng)常使用VH1-2或VH1-46基因（Scheid等，2011  ;   West等，2012），并廣泛中和流感抗體使用VH1-69（Laursen和Wilson，2013 ; Pappas等人，2014 ; Sui等人，2009 ; Throsby等人，2008  ;   Wrammert等人，2011）。然而，在HIV-1和流感中，VH基因可以與不同VL基因的集合配對(duì)。

盡管Z004和Z006抗體具有不同長(zhǎng)度的CDRH3和CDRL3，但它們共有EDIII結(jié)合的共同模式。多個(gè)共享序列特征對(duì)于該綁定模式可能是至關(guān)重要的。其中最引人注目的是R96 HC。該CDRH3殘基似乎來源于N區(qū)添加，因此不同的VH3-23 / VK1-5克隆由于共有的種系基因而不共享該殘基。檢查VH3-23衍生的抗體序列的大集合（n = 43,470）表明，僅有13％在位置96具有R（Rubelt等人，2012）。然而，69個(gè)序列的VH3-23 / VK1-5克隆中有68個(gè)含有R96。克隆也傾向于保存形成Z004-或Z006-EDIII常見相互作用的種系殘基：Y58 HC，W32 LC，Y91 LC。

DENV1的感染賦予DENV2感染的瞬時(shí)保護(hù)作用（Sabin，1950  ;   Sabin，1952）。無(wú)論先前的DENV1感染還是通過交叉引發(fā)還能夠保護(hù)ZIKV，或者在其他情況下，增強(qiáng)感染是不清楚的（Castanha et al。，2016 ; Dejnirattisai et al。，2016 ; Priyamvada et al。，2016 ; Swanstrom et al。，2016  ;   Wahala和席爾瓦，2011）。然而，在體外交叉中和或增強(qiáng)ZIKV的DENV的人抗體的存在表明可以通過交叉引物進(jìn)行保護(hù)（Barba-Spaeth等，2016 ; Dejnirattisai等，2016 ; Harrison，2016 ; Pierson和格雷厄姆，2016 ; Priyamvada et al。，2016 ; Stettler et al。，2016  ;  Swanstrom等，2016）。

ZIKV感染在大多數(shù)人中無(wú)癥狀。只有20％的ZIKV感染者出現(xiàn)癥狀，在這些情況下，疾病的嚴(yán)重程度差異很大（Miner and Diamond，2017）。同樣，在懷孕期間感染ZIKV的女性出生的嬰兒的發(fā)育后遺癥的頻譜和發(fā)生率在地理區(qū)域內(nèi)和跨地理區(qū)域不同，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)范圍為6％-42％（Brasil等，2016  ;   Honein等， 2017）。這種異質(zhì)性的生物學(xué)基礎(chǔ)尚不清楚。我們的實(shí)驗(yàn)指出了DENV1暴露史如何改變宿主對(duì)ZIKV的反應(yīng)和敏感性的細(xì)胞和分子解釋。

Summary

Antibodies to Zika virus (ZIKV) can be protective. To examine the antibody response in individuals who develop high titers of anti-ZIKV antibodies, we screened cohorts in Brazil and Mexico for ZIKV envelope domain III (ZEDIII) binding and neutralization. We find that serologic reactivity to dengue 1 virus (DENV1) EDIII before ZIKV exposure is associated with increased ZIKV neutralizing titers after exposure. Antibody cloning shows that donors with high ZIKV neutralizing antibody titers have expanded clones of memory B cells that express the same immunoglobulin VH3-23/VK1-5 genes. These recurring antibodies cross-react with DENV1, but not other flaviviruses, neutralize both DENV1 and ZIKV, and protect mice against ZIKV challenge. Structural analyses reveal the mechanism of recognition of the ZEDIII lateral ridge by VH3-23/VK1-5 antibodies. Serologic testing shows that antibodies to this region correlate with serum neutralizing activity to ZIKV. Thus, high neutralizing responses to ZIKV are associated with pre-existing reactivity to DENV1 in humans.

文章轉(zhuǎn)載自《病毒學(xué)界》